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心血管疾病是全球致死率和致殘率最高的疾病。我國是全球心血管疾病死亡人數(shù)最多的國家。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要原因，高膽固醇血癥和高脂血癥都是動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要風(fēng)險(xiǎn)因子。過量的腸道代謝物氧化三甲胺會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，是一種新的風(fēng)險(xiǎn)因子。采取有效的措施降低血清中的高膽固醇和高甘油三酯、減少血漿氧化三甲胺的生成，是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的新方法。益生菌是一種活的微生物，當(dāng)給予足夠的量時(shí)，對(duì)人類和動(dòng)物有益，是一種極具潛力的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低血漿氧化三甲胺的活性成分。本文從高膽固醇血癥和血漿氧化三甲胺兩種模型篩選能夠緩解高膽固醇血癥、降低血漿氧化三甲胺的功能性益生菌菌株。并將其灌胃含有膽堿的西方飲食飼料喂養(yǎng)的apoE-/-小鼠，探究其對(duì)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的緩解情況，并利用16S rDNA 和非靶代謝組學(xué)的手段對(duì)其緩解機(jī)制進(jìn)行探究。主要研究結(jié)果如下：
1. 羅伊氏乳桿菌CCFM8631 可以降低paigen 致動(dòng)脈粥樣硬化飼料誘導(dǎo)下血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、氧化三甲胺的水平，降低肝臟總膽固醇和丙二醛的水平，提高肝臟超氧化物歧化酶的水平，提高糞便短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）的含量，提高糞便Deferribacteres 的相對(duì)豐度，提高糞便Lachnospiraceae NK4A136 group，Lactobacillus 和Dubosiella 的相對(duì)豐度，降低糞便Erysipelatoclostridium 和Romboutsia 的相對(duì)豐度，激活丁酸代謝和維生素B6 代謝，對(duì)高膽固醇血癥有一定的緩解作用。
2. 羅伊氏乳桿菌CCFM8631、長雙歧桿菌BL 和短雙歧桿菌BB 可以降低血漿氧化三甲胺和盲腸三甲胺水平，這種降低與肝臟黃素單氧化酶3 和法尼醇X 受體蛋白含量無關(guān)，可能與腸道菌群的變化有關(guān)。
3. 小鼠在食用膽堿后4 h，血漿氧化三甲胺的濃度達(dá)到峰值。1 株短雙歧桿菌、2 株長雙歧桿菌和8 株羅伊氏乳桿菌均表現(xiàn)出較好的降低血漿氧化三甲胺水平和盲腸三甲胺水平的能力。這種降低效果與肝臟黃素單氧化酶3 和法尼醇X 受體蛋白含量無關(guān)、與氧化三甲胺排泄分?jǐn)?shù)無關(guān)，可能與降低盲腸內(nèi)容物中膽堿-三甲胺裂解酶相關(guān)的蛋白（甘氨酰自由基酶和甘氨酰自由基激活蛋白）的能力有關(guān)、與小鼠腸道菌群的變化有關(guān)。
4. 羅伊氏乳桿菌CCFM1135 和CCFM1040 的補(bǔ)充能夠顯著減少小鼠全長主動(dòng)脈和主動(dòng)脈竇的斑塊面積；降低血漿氧化三甲胺和盲腸三甲胺的水平，改善小鼠脂質(zhì)紊亂、降低血清C 反應(yīng)蛋白和血清葡萄糖濃度、降低血清氧化低密度脂蛋白和炎癥因子水平；提高盲腸乙酸和丁酸的含量；通過抑制TLR4/MyD88/NF-?B/NLRP3 通路中的關(guān)鍵蛋白的含量減少小鼠主動(dòng)脈和肝臟的炎癥反應(yīng)。
5. 通過非靶代謝組學(xué)分析，在apoE-/-小鼠的血漿、尿液和盲腸內(nèi)容物樣品中，羅伊氏乳桿菌CCFM1135 和CCFM1040 的補(bǔ)充對(duì)脂質(zhì)代謝（如初級(jí)膽汁酸的生物合成）、碳水化合物代謝（如丙酸代謝、丁酸代謝）、氨基酸代謝、核苷酸代謝、翻譯、輔助因子和維生素代謝（如維生素B6 代謝）及其他次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物通路影響較大。通過picrust2 對(duì)小鼠盲腸菌群進(jìn)行功能預(yù)測(cè)，丁酸代謝和初級(jí)膽汁酸生物合成是其中兩個(gè)影響較大的kegg 功能/通路，羅伊氏乳桿菌CCFM1135 和CCFM1040 的補(bǔ)充顯著提高了盲腸菌群中初級(jí)膽汁酸生物合成的相對(duì)豐度。
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